Han pasado diez años desde los incidentes acaecidos en Raccoon City y el Presidente de los Estados Unidos ha decidido revelar la verdad que subyace tras lo sucedido, con la creencia de que pondrá coto al renacer de la actividad bioterrorista. Al lado del Presidente se encuentra su amigo personal y superviviente de Raccoon City, Leon S. Kennedy, pero cuando el lugar sufre un ataque bioterrorista, Leon se verá forzado a enfrentarse a un irreconocible mandatario en la que será la decisión más complicada de toda su vida. Al mismo tiempo, el miembro de la organización B.S.S.A. Chris Redfield llega a China, también bajo la amenaza de un ataque bioterrorista. Como ningún país está a salvo de estos ataques y los consiguientes estallidos, la población mundial se ha unido bajo el temor común de que ya no hay esperanza. Por primera vez en la franquicia, Resident Evil 6 verá como dos de los personajes favoritos de la saga como Leon y Chris se unirán para afrontar esta amenaza sin precedentes. A ellos se les unirán nuevos personajes, cada uno con sus propias perspectivas e implicaciones en esta despiadada experiencia de terror dramático promulgada a escala global.